益生菌与12种疾病的治疗

　　世界卫生组织将益生菌定义为适当摄取后能对机体产生有益作用的微生物。近30年来对益生菌的特性、分类、分布和营养意义等的研究已取得很大进展，益生菌在增强免疫功能、抗肿瘤等方面具有重要的作用；此外，多项随机对照临床试验及荟萃分析研究发现，益生菌在许多胃肠道疾病的治疗中也能发挥有益的作用。在这种情况下，如何规范选择与合理应用益生菌变得越来越重要。

　　共识中的推荐

　　对肠道菌群失调的患者，如何选择应用益生菌呢？ 目前临床上主要根据医生的各自经验和用药习惯选择。根据耶鲁与哈佛益生菌工作组在2015年发布的益生菌应用的最新共识，我们将益生菌的作用整理如下。

　　1. 益生菌与抗生素相关性腹泻

　　抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea）是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻，临床症状可轻可重。预防抗生素相关性腹泻的益生菌有乳杆菌GG株，干酪乳杆菌DN114 G01，保加 利亚乳杆菌，布拉酵母菌散，嗜热链球菌复方制剂。国内有报道应用双歧杆菌四联活菌片防治抗生素相关性腹泻，证明双歧杆菌四联活菌片治疗抗生素相关性腹泻总有效率优于对照组。

　　2. 益生菌与艰难梭菌相关性腹泻

　　艰难梭菌相关性腹泻指由于使用抗生素导致菌群失调，梭状芽孢杆菌增殖，其毒素导致发病。大部分艰难梭菌相关性腹泻应用甲硝唑或/和万古霉素可以得到控制，但重度或者复发性病例需要联合包括益生菌在内的其他治疗。

　　共识推荐的预防艰难梭菌相关性腹泻复发的益生菌有布拉酵母菌散乳杆菌GG株，粪菌移植。我们应用粪菌移植治疗炎症性肠病合并艰难梭菌感染也取得了较好疗效，并且我们做的的荟萃分析显示，粪菌移植治疗艰难梭菌感染是安全、有效的。预防艰难梭菌相关性腹泻的益生菌有布拉酵母菌散，乳杆菌GG株。

　　3. 益生菌与溃疡性结肠炎

　　溃疡性结肠炎已经逐渐成为消化科常见病， 但由于病因和发病机制尚未完全阐明，治疗缺乏特异性，导致病程迁延反复发作，并发症多。由于肠道菌群可能在溃疡性结肠炎发生和维持中起一定作用，已经有应用益生菌治疗溃疡性结肠炎的研究和报道。

　　共识推荐诱导溃疡性结肠炎缓解的益生菌制剂有益生菌合剂（VSL#34株乳酸杆菌，3株双歧杆菌，1株链球菌，每袋含9×1011个冻干菌），尼氏大肠杆菌。我们的研究也证实，酪酸梭菌联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎较单纯应用美沙拉嗪效果好，且具有更好的费用效益比。国内还有应用双歧杆菌四联活菌片治疗溃疡性结肠炎的报道，结果提示联合应用双歧杆菌四联活菌片治疗组较单纯应用美沙拉嗪治疗组有效率更高。共识推荐的维持溃疡性结肠炎缓解的益生菌有益生菌合剂，尼氏大肠杆菌。研究提示尼氏大肠杆菌，同美沙拉嗪标准剂量同样有效。

　　4. 益生菌与储袋炎

　　溃疡性结肠炎患者在回肠储袋肛管吻合术术后可能出现储袋炎，从而影响患者的手术效果及生活质量。储袋炎的病因和发病机制尚不完全清楚。研究表明，可能与菌群失调有关。

　　共识推荐的益生菌有益生菌合剂，尼氏大肠杆菌。研究提示联合甲硝唑和环丙沙星诱导缓解4周，随机接受益生菌合剂（VSL#3，6g）或安慰剂每日一次，疗程一年或直到复发，益生菌组85%维持缓解，安慰剂对照组6%维持缓解。说明益生菌在预防和维持储袋炎方面循证证据充分。

　　5. 益生菌与肠易激综合征

　　肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。部分患者可能有肠道菌群的紊乱，应用肠道益生菌类制剂有帮助。共识推荐的益生菌有益生菌合剂，婴儿双歧杆菌。国内也有报道，双歧杆菌四联活菌片预防应用，可以降低感染后肠易激综合征的发生率。

　　6. 益生菌与坏死性小肠结肠炎

　　坏死性小肠结肠炎为一种获得性疾病，主要在早产儿或患病的新生儿中发生，其特征为黏膜甚至为肠深层的坏死，最常发生在回肠末端，结肠和近端小肠很少受累。引起坏死性小肠结肠炎的原因尚不明确。肠缺血可破坏肠道产生黏液，导致肠道易受细菌侵袭。 一旦开始喂养，为肠道细菌繁殖提供了充足的底物，而细菌可渗透过肠壁，随着病变的进展，可导致整层肠壁的坏死、穿孔，腹膜炎，甚至败血症和死亡。共识推荐的益生菌有嗜酸乳杆菌NCDO1748，两歧双歧杆菌NCDO1453。

　　7. 益生菌与放射性肠炎

　　放射性肠炎 是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。可分别累及小肠、结肠和直肠，故又称为放射性直肠、结肠、小肠炎。在早期肠黏膜细胞更新受到抑制，以后小动脉壁肿胀、闭塞，引起肠壁缺血，黏膜糜烂。晚期肠壁引起纤维化，肠腔狭窄或穿孔，腹腔内形成脓肿、瘘道和肠粘连等。目前还缺少有效的治疗方法。共识推荐的益生菌有嗜乳酸杆菌，益生菌合剂。

　　8. 益生菌与儿童感染性腹泻

　　共识推荐的益生菌有乳杆菌GG株，罗伊乳杆菌，布拉酵母菌散。

　　9. 益生菌与便秘

　　便秘的传统治疗方法是应用泻剂，包括刺激性泻剂，溶剂性泻剂，渗透性泻剂等。刺激性泻剂长期应用不良反应多，疗效不好。我们对伴有菌群失调的顽固性便秘釆用益生菌制剂和粪菌移植，取得了一定效果，显示出一定的应用前景。

　　10. 益生菌与肝性脑病

　　肝性脑病又称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。有研究提示，肠道菌群失调参与肝硬化的发生。共识推荐的益生菌有益生菌合剂。我国2013年《中国肝性脑病诊治共识意见》中明确肯定了益生菌对于治疗轻微型肝性脑病是有效的。国内研究报道，双歧杆菌四联活检片可以用于轻微肝性脑病的治疗。

　　11. 益生菌与非酒精性脂肪性肝病

　　非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化。共识推荐的益生菌有益生 菌合剂，植物乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌，长双歧杆菌复方制剂。

　　12. 益生菌与酒精性肝病

　　酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。治疗酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。共识推荐的益生菌有益生菌合剂，乳杆菌GG株，嗜酸乳杆菌，保加利亚乳杆菌，两歧双歧杆菌，长双歧杆菌与低聚糖。

　　益生菌的作用机制

　　尽管已知益生菌对人类有益，但其作用机制尚未明确。近年来随着分子生物学技术的迅速发展，有关益生菌作用机制的研究已取得一定的成果（表1）。

　　表1  益生菌的作用机制

　　近年来随着分子生物学技术的迅速发展，有关益生菌作用机制的研究已取得一定的成果。随着实验研究和临床应用的开展，益生菌可促进健康的作用逐渐得到认可，但在临床应用中仍存在不少问题：1)如何选择最佳菌株、选用适宜的剂量和疗程；2)缺乏对微生态制剂的认识和使用经验，尤其是缺乏大规模多中心随机双盲前瞻性临床试验；3)微生态制剂发挥作用的机制尚有待阐明；4)每种益生菌的作用机 制还需进一步研究明确。益生菌对人体的作用机制和安全性仍需长期循证医学研究和大规模人群的临床试验证实。益生菌在预防保健中的应用如肿瘤和心、脑血管疾病中的防治价值尚有待于进一步的深入研究。

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